Probenbetrachtung in der Hirnforschung

Weltweit führend in der Entwicklung von Gentherapeutika: Fortgeschrittene Ansätze bei der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für refraktäre Erkrankungen

Dr. Ryuichi Morishita ist Professor an der Medizinischen Fakultät der Universität Osaka, die weltweit führend ist in der Forschung für die praktische Anwendung der Gentherapie. Im Jahr 2003 gründete er als Erster ein klinisches Labor für Gentherapie und befasst sich seither mit Grundlagen- und Translationsforschung für die Medikamentenentwicklung und klinische Therapie. Als eine seiner bedeutendsten Leistungen beantragte Dr. Morishita im März 2008 über ein Start-up-Unternehmen im Bereich der Medikamentenentwicklung beim japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) die Zulassung eines gentherapeutischen Medikaments zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen. Heute beschäftigt sich das von ihm ins Leben gerufene Labor mit der umfassenden Erforschung der Behandlung refraktärer Erkrankungen, darunter Immunkrankheiten, Krebs, Erbkrankheiten und lebensstilbedingte Krankheiten bei Erwachsenen.

01. Antrag auf Zulassung des weltweit ersten Gentherapeutikums mit HGF

Die Gentherapie zielt darauf ab, Krankheiten zu heilen, indem normale Gene in den Körper eingebracht werden. Seit dem Beginn der Gentherapie in den Vereinigten Staaten im Jahr 1990, wurden zahlreiche klinische Gentherapie-Studien durchgeführt. Klinische Studien begannen in Japan fünf Jahre nach ihrem Beginn in den USA.

Damals zielten die klinischen Studien zur Gentherapie in erster Linie auf die Behandlung von Erbkrankheiten ab. Heutzutage decken sie jedoch auch Infektionskrankheiten, Krebs und andere erworbene Krankheiten ab. Die Anwendung gentherapeutischer klinischer Studien wurde sogar auf die Behandlung lebensstilbedingter Krankheiten bei Erwachsenen ausgeweitet.

Als vielversprechendes Gebiet für Gentherapien steht derzeit die Angiogenese im Fokus. Dr. Ryuichi Morishita, Professor an der Medizinischen Fakultät der Universität Osaka, ist weltweit führend in der Angiogeneseforschung. Er gründete das erste klinische Gentherapielabor in Japan und arbeitet an der Translationsforschung*, die Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in klinische Anwendungen umsetzt.

Die Universität Osaka eröffnete 1999 den ersten Gentherapie-Kurs in Japan unter Professor Yasufumi Kaneda und hat seither viele Erkenntnisse auf dem Gebiet der Grundlagenforschung hervorgebracht. Dr. Morishitas Kurs für klinische Gentherapie zielt darauf ab, die medizinische Versorgung erkrankter Patienten herzustellen, indem er diese Erkenntnisse auf die klinische Phase anwendet.

Gegenwärtig geht die klinische Forschung zur Gentherapie mit HGF* einen zukunftsweisenden Weg in Richtung einer anwendbaren Therapie von peripheren Gefäßerkrankungen, wie Arteriosklerosis obliterans.

Periphere Gefäßerkrankungen können sich zu Beingeschwüren entwickeln oder anderweitig Taubheitsgefühle oder Schmerzen verursachen, da der Verschluss peripherer Blutgefäße in den Gliedmaßen zu einer muskulären Ischämie führt. Man schätzt, dass es allein in Japan etwa 100.000 und in den USA sogar 1.000.000 Patienten gibt.

Im Labor von Dr. Morishita werden klinische Forschungsstudien zu Angiogenese und Ischämie durch die Injektion von HGF, das eine zell- und organregenerierende Wirkung hat, durchgeführt. Diese Forschung führte zu hervorragenden Ergebnissen, was dazu führte, dass die MHLW im März 2008 die Zulassung des HGF-Gentherapeutikums über die Firma AnGes MG, Inc. beantragte, ein pharmazeutisches Start-up-Unternehmen. Wenn es die klinische Prüfung besteht, wird es das erste Gentherapeutikum sein, das in einem Industrieland zugelassen wird.

02. Entwicklung in der klinischen Forschung zu medikamentenbeschichteten Stents mit einem Decoy-Mittel

Im Zusammenhang mit Gefäßerkrankungen arbeitet Dr. Morishita neben dem HGF auch an der klinischen Forschung mit einem Decoy-Mittel. Als weit verbreitete Behandlung der Arteriosclerosis obliterans, der Angina pectoris und des Myokardinfarkts wird das verengte Gefäß mit Hilfe eines Ballonkatheters aufgedehnt und in einigen Fällen ein Metallstent eingesetzt. Ein mit einem Ballonkatheter aufgeweitetes Gefäß kann jedoch in einigen Fällen zu einer Restenose führen, d. h. eine erneute Verengung des Gefäßes nach erfolgter Behandlung.

Zur Vermeidung der Restenose wird momentan ein Verfahren mittels medikamentenbeschichteter Angioplastie-Ballons entwickelt. Dies wird als medikamentenbeschichteter Stent bezeichnet. An der Spitze des Ballonkatheters wird ein Decoy-Oligonukleotid aufgetragen, das durch Einführung in die verengte Stelle die Aktivierung von Genen, die eine Restenose verursachen, unterdrücken soll.

Dieses Verfahren zeigt gute Ergebnisse bei Tierversuchen. Wenn sich dieser therapeutische Ansatz als praktikabel erweist, kann er die mit der Restenose einhergehenden physischen und finanziellen Belastungen der Patienten deutlich reduzieren.

03. Forschungsthemen, die ein breites Spektrum an Fachgebieten abdecken: Von der Angiogenese bis zur Regeneration der Neurofunktionen

Zusätzlich zu den beiden Studien, die sich bereits in der klinischen Phase befinden, befasst sich das Labor von Dr. Morishita mit den Herausforderungen der angiogenetischen Therapie der nächsten Generation. All diese Herausforderungen haben das Potenzial, neue Möglichkeiten der Gentherapie zu eröffnen.

Eine der Studien betrifft die Forschung mit einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor der sogenannten antimikrobiellen Peptide* in der molekularen Therapie von peripheren Arterienerkrankungen. Als Ergebnis des molekularen Screenings identifizierte das Labor erfolgreich AG-30, ein Peptid mit angiogenen Eigenschaften. Von diesem Peptid ist bekannt, dass es neben seinen angiogenen Eigenschaften auch antimikrobielle Wirkungen gegen E.coli und Staphylococcus aureus hat. Es wird davon ausgegangen, dass es eine sicherere und zuverlässigere angiogene Behandlung darstellt.

Auch für HGF-basierte Therapien hat eine zukunftsweisende Forschung begonnen. Zusätzlich zu den klassischen angiogenetischen Vorteilen beschäftigen sich Forscher mit dem innovativen Thema der Regeneration von Nervenfunktionen. HGF ist bekannt dafür, dass es das Wachstum von Nervenzellen fördert, gilt als nützlich bei der Rekonstruktion neuronaler Netze, die durch Erkrankungen beeinträchtigt wurden, und wird auch als nützlich bei der Verbesserung des Gedächtnisses angesehen. Insbesondere die Forschung zur Behandlung der Alzheimer-Demenz ist im Aufbau.

Dr. Morishita erklärt: „Unsere Forschung im Bereich innovativer Behandlungsstrategien konzentriert sich in erster Linie auf Arteriosklerose und andere lebensstilbedingte Krankheiten. Wir erfassen jetzt die Alzheimer-Demenz als eine lebensstilbedingte Erkrankung und sehen neue Behandlungsmöglichkeiten, indem wir sie als eine gefäßbedingte Erkrankung neu definieren. Mein Labor arbeitet an völlig neuen Wegen zur Behandlung dieser Krankheiten.“

Die Anwendung der HGF-Therapie wird von den peripheren Gefäßen in den Gliedmaßen auf das Herz und das Gehirn ausgedehnt. Dies ebnet heute mehr denn je den Weg für vorteilhafte alternative Behandlungsmethoden.

04. Innovationen in der Universitätsforschung für die Medikamentenentwicklung

Dr. Morishita strebt die Nutzung von Forschungsergebnissen durch zahlreiche weitergehende Ansätze in der Gentherapie an. Als Forscher, der seiner Zeit voraus ist, hat er die Vision, genau die Art und Weise des Übergangs von der Grundlagenforschung zu klinischen Studien neu zu gestalten. Insbesondere betont er den Stellenwert der Universitäten in der heutigen Zeit.

„Wenn man sich die Medizintechnik anschaut, dann stößt der Fortschritt gegenüber konventionellen Ansätzen fast an seine Grenzen. Wir brauchen Innovation in allen Bereichen, und dazu gehört auch unser Ansatz, wie wir Medikamente herstellen. Allerdings haben sich die Pharmahersteller zu gut an den bestehenden Rahmen der Medikamentenentwicklung angepasst und halten es für schwierig, sich von bewährten Vorstellungen zu trennen. Andererseits sind die Universitäten trotz der guten Bedingungen für die Grundlagenforschung derzeit nicht in der Lage, diese zu nutzen und die Grundlagenforschung in neue Medikamente und Anwendungen umzusetzen. Um dies zu überwinden, muss die Rolle der Universitäten stärker an Bedeutung zunehmen und wir müssen in unserer Forschung strategischer vorgehen.“

Dr. Morishita sagt, dass „neue Rahmenbedingungen entwickelt werden müssen“, und zwar in Bezug auf Forschungsmethodik und Organisationsstruktur, um die Forschung an den Universitäten zu verändern. Er fügt hinzu, dass auch bei den Forschern ein Einstellungswandel stattfinden muss. Für die Forschungsinstitute ist die Geschwindigkeit der Forschung von Bedeutung. „Um etwas Neues zu erreichen, müssen wir Beweise und Werte vor allen anderen in der Welt hervorbringen. Unsere Forschung ist ein Kampf gegen die Zeit“, sagt Dr. Morishita. Natürlich hat sich das Bewusstsein, dass „Zeit gleich wirtschaftlicher Wert“ ist, im Labor eingeprägt.

Dr. Morishita plädiert auch dafür, im Hinblick auf die Nachwuchsförderung von Forschern auf den Wandel der Zeit zu reagieren.

„Während die Universitäten der Ort sind, an dem die neuesten Technologien vermittelt werden, haben diese in unserem ständig sich weiterentwickelnden Zeitalter lediglich ein halbes Jahr Vorsprung. Heutzutage ist jede Technologie schnell veraltet – es ist nicht die Zeit, in der wir Technologie einfach nur vermitteln können.“

Somit konzentriert sich Dr. Morishita darauf, seine Laborassistenten zu unterstützen, Projektmanagementfähigkeiten zu entwickeln. Mit großem Engagement bringt er seinen Doktoranden alles bei, von der Zielsetzung in der Forschung bis hin zur Arbeit an diesen Zielen. „Forscher können nur vorankommen, wenn sie für ihre Forschungsergebnisse externe Anerkennung erhalten. Außerdem versuche ich, ihnen unter dem Gesichtspunkt der Beschaffung wettbewerbsorientierter Fördermittel zu vermitteln, wie man Ziele richtig setzt und die Mittel richtig einsetzt, um diese Ziele zu erreichen“.

05. Technischer Fortschritt in Randbereichen ist auch für Entwicklung in der Spitzenforschung unerlässlich

Neben den Forschungstechniken und Organisationsstrukturen ist auch die experimentelle Ausrüstung wichtig, um die Forschung zu beschleunigen und zu rationalisieren. Dr. Morishitas Laboratorium fördert Ausrüstungsinvestitionen für Instrumente, die die Forschung unter Berücksichtigung der Kosteneffizienz beschleunigen.

Eine der Schwierigkeiten in der gentherapeutischen Forschung ist die Erforschung des Mechanismus, wie sich in den Körper eingebrachte Gene verhalten. Selbst wenn Beweise durch Tierversuche gewonnen werden, ist es schwierig, die Wirkung in einem menschlichen Körper tatsächlich nachzuvollziehen. „Im weiteren Verlauf der gentherapeutischen Forschung ist es notwendig, über die genetische Grundlagenforschung hinauszugehen und das breitere Spektrum peripherer Techniken, wie z. B. zur Betrachtung und Analyse von Zellfunktionen, zu erweitern. Im klinischen Umfeld sind Innovationen in allen Bereichen von der Medikamentenherstellung bis zur Diagnose und Rückverfolgung erforderlich“, betont Dr. Morishita.

„Wenn man an die zukünftige medizinische Versorgung denkt, ist das erste Schlüsselthema die Integration von Geräten und Medikamenten. Damit einhergehend werden Polymere als Bestandteil von Medikamenten an Bedeutung gewinnen. Ich glaube nicht, dass konventionelle Forschungsmethoden eine Chance haben, zu unserem Fortschritt beizutragen. Die Hürden, die es zu überwinden gilt, um Forschungsergebnisse in die klinische Praxis zu bringen, sind besonders hoch. Nehmen wir zum Beispiel medikamentenbeschichtete Stents. Obwohl sie Teil der zukünftigen Medizin sind, ist es wichtig zu beobachten, wie weit das Decoy-Oligonukleotid in das Innere des Blutgefäßes gelangt. Wenn möglich, brauchen wir eine Technologie, die es uns erlaubt, in vivo und in Echtzeit zu beobachten.“

06. Das Mikroskop BZ unterstützt die Probenbetrachtung in der Hirnforschung

In Dr. Morishitas Laboratorium sind Fluoreszenzmikroskope und konfokale Mikroskope wichtige Betrachtungsinstrumente, um Gene aufzuspüren, die in den Körper injiziert wurden.

Darunter ist das kompakte Fluoreszenzmikroskop der Modellreihe BZ von KEYENCE das System, das seit seiner Installation im Februar 2008 unter den Forschungsmitarbeitern am häufigsten eingesetzt wird. Es entfaltete sein volles Leistungsspektrum bei der Betrachtung der peripheren Arterien, des Herzens und des Gehirns sowie unterschiedlichster Zellen von Mäusen.

„Ich benutze die Modellreihe BZ als mein erstes und einziges Fluoreszenzmikroskop seit ich mit der Forschung begonnen habe“, sagt Dr. Shuko Takeda, der der neurologischen Arbeitsgruppe des Fachbereichs Klinische Gentherapie angehört. Dr. Takeda untersucht Ansätze zur Behandlung und Prävention der Alzheimer-Demenz anhand der Forschungsergebnisse von Professor Morishita. Im Laufe der Alzheimer-Erkrankung sterben ganze Nervenzellen ab. Dr. Takeda erklärt: „Dies hängt eigentlich mit den Blutgefäßen zusammen, und wir wissen um die Risikofaktoren, darunter auch Bluthochdruck. Wir suchen nach Möglichkeiten, auf der Grundlage dieser Faktoren einzugreifen.“

Die Modellreihe BZ wird hauptsächlich zur Betrachtung von Blutgefäßen im Gehirn einer Labormaus verwendet. Blutgefäße im Gehirn einer Alzheimer-Modellmaus werden zur vergrößerten Betrachtung, Fotoaufnahme und Messung extrahiert. Dr. Takeda erklärt, dass „das Fluoreszenzmikroskop der Modellreihe BZ insofern nützlich ist, als es sowohl Fluoreszenz- als auch Hellfeldbetrachtungen ermöglicht und zudem einfach zu bedienen ist.“ Von einer einzigen Maus werden mehrere Dutzend Proben betrachtet. Dieser Vorgang, einschließlich der Bildaufnahme, dauert nur etwa eine Stunde.

Laut Dr. Takedas Forschung verschlechtert sich die Blutzirkulation, wenn der oxidative Stress in den Blutgefäßen des Gehirns zunimmt. Er erklärt, dass die Modellreihe BZ eine wichtige Rolle bei der Betrachtung dieses Zustands spielt. Blutgefäße sind dicker als Gewebeschnitte, was es erschwert, sie bei vergrößerter Betrachtung zu fokussieren. In dieser Hinsicht ermöglicht die schnelle Vollfokussierung der Modellreihe BZ die Betrachtung eines tiefenscharfen Bildes, das aus mehreren Bildern mit unterschiedlichen Fokuspunkten entsteht. Die Unschärfereduktion hilft auch, Fluoreszenzunschärfen, die in der Fluoreszenzmikroskopie ein häufiges Problem darstellen, leicht zu entfernen.

Dr. Takedas Experimente sind häufig mit der Betrachtung des gesamten Gehirns verbunden. Daher nutzt er die Messfunktion, indem er die gesamte Probe bei geringer Vergrößerung abscannt.

„Senile Plaques, die einen pathologischen Befund der Alzheimer-Krankheit darstellen, sind ungleichmäßig verteilt, sodass es von großem Vorteil ist, das gesamte Gehirn auf einem Bild sehen zu können. Es ist auch nützlich, die Anzahl und Größe der Plaques zu messen. Derzeit verwenden wir die Modellreihe BZ, um Bilder für die Publikation zu erstellen, an der wir arbeiten.“

Wenn man sich vergangene Arbeiten aus dem gleichen Forschungsgebiet ansieht, sieht man laut Dr. Takeda viele Bilder, die nur einen Bereich deutlich zeigen, vielleicht aufgrund der Schwierigkeit, die Blutgefäße zu fokussieren. Im Gegensatz dazu kann die Modellreihe BZ Bilder aufnehmen, die sowohl dicke als auch schmale Blutgefäße deutlich zeigen.

Die Aufnahmen von Dr. Takeda fanden auf einer amerikanischen Konferenz großen Anklang. Die klaren Aufnahmen weckten das Interesse eines Forschers, der als einer der weltweit führenden Experten in der Alzheimer-Demenz-Forschung bekannt ist. Dieser Forscher bat Dr. Takeda sogar darum, „die von ihm verwendeten Einstellungen der Aufnahmen zu schicken.“ Heutzutage kann die Bildqualität von Experimenten die Qualität der wissenschaftlichen Arbeit beeinflussen.

Vollfokussierung von dicken oder verformten Proben

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07. Verfügbarkeit grundlegender Funktionen zur Betrachtung der Angiogenese

Herr Fumihiro Sanada, der der kardiovaskulären Gruppe des Morishita-Laboratorium angehört, untersucht die Beziehung zwischen HGF und Alterungsprozessen. Während man glaubte, dass endotheliale Vorläuferzellen (EPCs), das sind Zellen, die sich von Knochenmarkzellen unterscheiden, an der Angiogenese beteiligt sind, entdeckte Herr Sanada, dass die Wirkung des Hormons Angiotensin II die Funktion der EPCs durch Alterung verhindert. Er zeigte auch, dass HGF bei Tests an Mäusen die Alterung unterdrückt.

Herr Sanada verwendet die Modellreihe BZ, um mit Hilfe von genetisch veränderten Mäusen zu erfassen, wie eine aus dem Knochenmark stammende EPC zu einem Blutgefäß umgewandelt wird. Er sagt, dass die Modellreihe BZ „hilfreich ist, um die Beinmuskulatur bei geringen Vergrößerungen zu beobachten und zu untersuchen, wie und in welchem Ausmaß sich nach der Verabreichung von HGF neue Blutgefäße gebildet haben.“ Herr Sanada benutzte früher ein konfokales Mikroskop, aber seit er die Modellreihe BZ einsetzt, „halbierte sich der Zeitaufwand von der Probenbetrachtung bis zur Bildaufnahme, was die Arbeitseffizienz erheblich verbesserte.“

Von all den Funktionen verwendet Herr Sanada die Unschärfereduktion am häufigsten. „Je nachdem, wo die Fluoreszenz auftrifft, werden die Zellen mit unterschiedlicher Klarheit dargestellt, daher ist es eine wesentliche Funktion, die Fluoreszenzunschärfe zu beseitigen. Während wir bei der Verwendung eines konfokalen Mikroskops so große Schwierigkeiten hatten, die Probe scharf abzubilden, ist dies zu einer leichten Aufgabe geworden, seitdem wir die Modellreihe BZ verwenden.“

Es ist wichtig, bei der Betrachtung lebender Zellen so weit wie möglich einen nicht kontaminierten Zustand beizubehalten. Vor diesem Hintergrund, erklärt Herr Sanada als Vorteil des Mikroskops: „Die Modellreihe BZ erfordert keine Dunkelkammer und ist klein genug, um sie im Labor zu installieren, was sie zu einem praktischen Mikroskop macht, mit dem man präparierte Proben sofort betrachten kann.“

Darüber hinaus benötigt ein konfokales Mikroskop zur klaren Betrachtung von Zellen eine Ölimmersion, was beim Wechsel der Vergrößerung durch das Öl zu einer Verzerrung des Probenbildes führte. Herr Sanada weist darauf hin: „Die Modellreihe BZ braucht fast nie in Ölimmersionsobjektiv, was ein großer Vorteil ist.“

Zusätzlich zur EPC-Forschung untersucht Herr Sanada auch die Wirkung von Periostin auf die Blutgefäße. Periostin ist ein Protein, das bei der Knochenregeneration eine Rolle spielt. Er sagt, dass er bei dieser Forschung Experimente zur Hemmung der Krebsproliferation durchführt und, dass die Messfunktion der Modellreihe BZ bei der Messung des krebsinfiltrierten Bereichs hilfreich ist.

Neben der neurologischen Arbeitsgruppe von Dr. Takeda und der kardiovaskulären Gruppe von Herrn Sanada deckt das Labor von Dr. Morishita auch die Gebiete Molekularbehandlung, Nieren, Arteriosklerose, Oligonukleotid-Therapeutika, Knochen- und Anti-Aging-Forschung im Rahmen seines aktiven Engagements in der gemeinsamen Forschung mit der Industrie zur Durchführung der Gentherapie ab. Dr. Morishita ist bestrebt, medizinische Einrichtungen durch einen systemischen Ansatz zur Gentherapie und durch die Entwicklung der Forschung aus den unterschiedlichsten Positionen heraus mit seinem Labor zu unterstützen.

Dr. Morishitas Philosophie zieht sich durch das gesamte Labor: „Schnelle Forschungsergebnisse zu erzielen, die den Patienten zugute kommen.“ Jede Gruppe konzentriert sich auf Maßnahmen zur Beschleunigung und Rationalisierung der Forschung mit der Einstellung, „schnell an etwas Neuem arbeiten zu können.“

Die Modellreihe BZ wird von derartigen Forschern bevorzugt und ist somit zu einem wesentlichen Instrument für innovative Entdeckungen geworden. Das Mikroskop von KEYENCE unterstützt die Spitzenforschung in der Gentherapie durch schnelle und effiziente Mikroskopiefunktionen.

(Stand: Oktober 2008)

Multifunktional, kompakt und mit integrierter Dunkelkammer – das macht die Modellreihe BZ zur bevorzugten Wahl für das Labor

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Allgemeines: Gentherapie

Die Gentherapie zielt darauf ab, normales genetisches Material in den Körper einzubringen, um Zellen zu reparieren und dadurch angeborene und andere Krankheiten zu behandeln, die aufgrund von Genveränderungen entstehen. Traditionell wurden in der Forschung virale Vektoren verwendet, aber heute gelten Plasmide als eine sicherere Alternative, um genetisches Material in den Körper einzubringen. In jüngerer Zeit wird die Gentherapie zunehmend auf ihre Anpassung an erworbene Krankheiten hin erforscht, wie z. B. lebensstilbedingte Krankheiten bei Erwachsenen.

Über Dr. Ryuichi Morishita

Dr. Ryuichi Morishita wurde 1962 geboren. Im Jahr 1987 schloss er sein Studium an der Medizinischen Fakultät der Universität Osaka ab. Von 1991 bis 1994 war er Gastdozent an der Medizinischen Fakultät der Universität Stanford, Abteilung für kardiovaskuläre Medizin. Nach seiner Tätigkeit als Assistenzprofessor an der Medizinischen Fakultät der Universität Osaka, Fachbereich Gentherapie, übernahm er 2003 seine jetzige Stelle. Er gründete 1999 ein Start-up-Unternehmen namens MedGene Co., Ltd. (heute AnGes MG, Inc.), das auf die Entwicklung von Arzneimitteln spezialisiert ist. In der Vergangenheit war er u. a. Mitglied des Instituts für Geistiges Eigentum im japanischen Kabinettsbüro, Mitglied des Ausschusses für geistiges Eigentum im Ministerium für Wirtschaft, Handel und Industrie und Mitglied des Rates für Wissenschaft und Technologie im Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur Japans. Dr. Morishita hat zahlreiche Auszeichnungen erhalten, darunter den Harry-Goldblatt-Preis (Ausschuss für Hypertonie, American Heart Association), den Preis zur Förderung der medizinischen Forschung des Japanischen Ärzteverbands (Japan Medical Association) und den Sato-Preis der Japanischen Herzstiftung der Japanischen Auflagengesellschaft (Japanese Circulation Society).